Il film si concentra sul conflitto tra i giocattoli tradizionali e la crescente dipendenza dei bambini dalla tecnologia digitale. La storia vedrà Woody, Buzz, Jessie e gli altri protagonisti alle prese con questa nuova minaccia, con Jessie che prende il comando della stanza di Bonnie e la battaglia che si accende contro un tablet a forma di rana chiamato Lilypad, riportando Woody al centro della narrazione. A complicare ulteriormente le cose ci sarà un esercito di Buzz Lightyear bloccati in modalità giocattolo, che creeranno scompiglio.

Mentre il mondo è sull'orlo del collasso per una serie di crisi geopolitiche, in particolare nella penisola coreana, Daniel Keller è braccato dagli agenti di una misteriosa organizzazione guidata dallo spietato Noah. Vogliono recuperare ciò che lui ha rubato e impedirgli di diffondere le informazioni ottenute grazie alle sue straordinarie capacità informatiche. Nel frattempo Margaret Fairchild, volto delle previsioni meteo di Kansas City ma aspirante conduttrice, viene avvicinata da un uccellino, un cardinale rosso, e inizia a manifestare inspiegabili capacità linguistiche: prima parla russo, poi coreano, lingue che non ha mai studiato. Soprattutto, riesce a vedere nel cuore delle persone ed empatizzare con loro al punto da convincerle a non ostacolarla. I due sono destinati a incontrarsi, almeno secondo Hugo, che li sostiene insieme a un gruppo di ribelli fuoriusciti dall'agenzia di Noah.

Una guida turistica che lavora presso un percorso sulla storia di Hollywood ferma il gruppo davanti a due Minions che nessuno dei visitatori sembra riconoscere. Ma come, sono Harry e James, e sono stati fondamentali per la genesi del cinema! Dunque anche noi spettatori scopriamo le avventure dei due personaggi (e di tanti altri Minions) fin dagli albori della Settima arte, durante gli anni Venti e all'arrivo del sonoro. Harry è un filmmaker nato e James un grande inventore di storie, e i due uniranno le forze per creare un "monster movie" con cui Harry spera di vincere il massimo riconoscimento cinematografico (una banana dorata). Ma soprattutto sono amici per la pelle e si sostengono attraverso mille difficoltà, mentre il resto dei Minions vanno in cerca di un capo di provata perfidia perché non trovano più padroni cattivissimi da servire. E in qualche modo la battaglia diventerà comune.